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导读 CCR 研究人员发现了一种新的药物组合，可以显着提高植入小鼠体内的结直肠癌的抗癌治疗效果。该结果于 6 月 23 日发表在《自然通讯》杂...

CCR 研究人员发现了一种新的药物组合，可以显着提高植入小鼠体内的结直肠癌的抗癌治疗效果。该结果于 6 月 23 日发表在《自然通讯》杂志上，同时也强调了一种以前未知的 DNA 修复机制。

拓扑异构酶 1 (TOP1)抑制剂是一类常见的药物，用于治疗人类结直肠癌和其他几种类型的癌症。随着细胞增殖，TOP1 酶有助于解决 DNA 结构问题，但 TOP1 抑制剂通过将 TOP1 捕获在 DNA 上来干扰这一过程。因此，可以利用这种机制来杀癌细胞。

“TOP1 抑制剂是结直肠癌的常见治疗方案，但问题是癌细胞会对这些药物产生耐药性，”发育治疗分部研究员 Yilun Sun 解释道。

这是因为我们的细胞，包括癌细胞，已经进化出多种修复机制来补偿 DNA 复制过程中的错误。这促使 Sun 在发育治疗部门负责人 Yves Pommier 医学博士、哲学博士的领导下寻找能够针对这些修复机制的药物。这种药物可以很好地增强 TOP1 抑制剂的抗癌作用。

首先，研究人员与 NIH 国家转化科学促进中心 (NCATS) 合作，筛选了约 2,500 种药物组合。他们的分析表明，一种名为 pevonedistat 的药物与 TOP1 抑制剂一起使用时可能特别有效。当移植有人类结直肠肿瘤的小鼠接受 pevonedistat 和 TOP1 抑制剂伊立替康治疗时，与仅用其中一种药物治疗的小鼠相比，它们的肿瘤显着缩小并延长了生存期。在使用 pevonedistat 与不同的 TOP1 抑制剂拓扑替康联合治疗的小鼠中也观察到类似的结果。

Sun、Pommier 和他们的同事随后进行了一系列后续实验，以了解 pevonedistat 作用背后的机制，他们发现了一种以前未知的 DNA 修复机制。他们的研究表明，如何需要一种名为 NEDD8 的蛋白质来去除捕获的 TOP1 酶。Pevonedistat 通过阻断 NEDD8 发挥作用，这解释了为什么它与 TOP1 抑制剂联合使用能够如此有效地杀癌细胞。